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關于肝S9LMS代謝穩(wěn)定性認識的常見誤區(qū)

更新時間:2022-12-08點擊次數(shù):3422
  在化合物早期發(fā)現(xiàn)階段,為了初步評估化合物在體內(nèi)被代謝清除的風險,采用化合物與肝S9在體外共孵育一段時間后,通過檢測藥物濃度的變化來反映化合物在livermicrosome中的穩(wěn)定性,即為肝S9代謝穩(wěn)定性測試。
  
  作為早期化合物篩選中的重要一環(huán),準確地認識該項測試結(jié)果對于化合物性質(zhì)的判斷十分重要。由于認識的不足,對于LMS的結(jié)果極易產(chǎn)生錯誤的理解和判斷,下文將就常見的誤區(qū)逐一介紹,并進行相應的解釋。
  
  誤區(qū):LMS體外固有清除率高的化合物體內(nèi)清除率一定很大
  
  很多誤區(qū)的造成是對體外試驗體系和體內(nèi)條件差異認識的不足,LMS的測試與體內(nèi)清除過程的差別主要有五點,
  
  一、體外試驗體系中化合物與酶含量的相對比例可能有差別;
  
  二、化合物在體外是靜態(tài)的,與代謝酶時時刻刻接觸的,而體內(nèi)的血液或組織液交換是動態(tài)的,藥物分子一旦逃離肝臟部位就接觸不到肝臟代謝酶了;
  
  三、體外我們與微粒體孵育的化合物是全游離的狀態(tài),而體內(nèi)的化合物是先與血漿蛋白接觸之后,只有未與血漿蛋白結(jié)合的藥物才有機會與肝臟代謝酶結(jié)合;
  
  四、體外化合物是無障礙的與代謝酶接觸,而體內(nèi)化合物想要接觸肝細胞中的代謝酶首先就需要跨過肝細胞膜的障礙;
  
  五、體內(nèi)可能包含除了肝S9之外的代謝酶。
  
  基于如上第三點差別,一類固有清除率很高的化合物,但是其PPB水平很高,大量的藥物在接觸肝臟代謝酶之前就被血漿蛋白抓走了,從而會導致其體內(nèi)的清除率也沒那么高。
  
  基于第四點差別,另外還有一類化合物雖然固有清除率很高,但是由于其滲透性較差導致其在體內(nèi)沒法與代謝酶充分地接觸,從而體內(nèi)的清除率也不高。
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